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急性胰腺炎與肥胖有關?HBV復制機制被破譯,乙肝患者迎來新希望 | 一周資訊

2020-03-24 00:00:03醫學界
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  胰腺炎突發?要怪大肚腩!

  美國梅奧診所鳳凰城分院的胃腸病學家發現,肥胖不僅與2型糖尿病等慢性疾病有關,還與某些突發性疾病(如胰腺炎)有關;通過抑制PNLIP(一種胰腺酶),能夠預防重癥胰腺炎,避免長期住院,挽救更多的生命。這項研究成果為治療胰腺炎和預防器官衰竭開辟了新的治療靶點,于近期發表在《臨床研究雜志》上。

  胰腺炎是指胰腺(位于上腹部的一個腺體)發炎。胰腺生成幫助消化的酶和有助于調節身體處理的激素。

  研究人員證實,在急性胰腺炎發作期間,腹部內的脂肪迅速降解,而在憩室炎發作期間(另一種引起腹痛的疾病)則不然,盡管這種病也有炎癥。

  雖然這兩種疾病都有突發性腹痛米乐体育官网下载,但胰腺炎中發生的快速脂肪降解是由一種名為PNLIP的胰腺酶觸發的。這種酶可以形成脂肪酸,導致重要的身體系統(如循環,腎臟和肺功能)衰竭。這種多系統衰竭在急性胰腺炎中比在憩室炎中更常見(如圖1所示)。肥胖增加了腹部脂肪,這也會加重急性胰腺炎。

  此外,研究人員發現,雖然美國食品和藥物管理局(FDA)認為人類食用不飽和脂肪(如中的油酸)是安全的,但它實際上增加了器官衰竭的風險。

  有結直腸息肉,就會得結直腸癌嗎?

  美國哈佛大學公共衛生學院、馬薩諸塞州總醫院和瑞典卡洛琳斯卡醫學院等機構的研究人員通過評估切除不同的組織學亞型息肉的個體相對于普通人群的結直腸癌發病率和死亡率發現,與普通人群相比,任何類型息肉患者都有較高的結直腸癌發病率米乐体育官网下载,而無柄鋸齒狀息肉、管狀絨毛狀腺瘤和絨毛狀腺瘤患者死于結直腸癌的風險明顯升高。這項研究成果于2020年3月16日發表在《柳葉刀-胃腸病學與肝病學》(影響因子12.856)上。

  研究人員進行了一項匹配的隊列研究,通過前瞻性記錄選取了瑞典18歲以上的結直腸息肉患者。對于每一個息肉病例,研究人員根據出生年份、年齡、性別、活檢年份和居住地區,從總人口登記冊中確定了多達5個匹配的參照個體。

  息肉按形態學編碼分為增生性息肉、無柄鋸齒狀息肉、管狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤和絨毛狀腺瘤。結直腸癌病例是從瑞典癌癥登記處確定的,死亡原因數據是從死亡原因登記處檢索得到的。

  這項研究包括了178,377名結直腸息肉患者和864,831名來自普通人群的匹配參考個體。在6.6年的中位隨訪期內,結直腸息肉組患者中有4,278人患上了結直腸癌,有1,269人死于結直腸癌;相比之下,對照組中有14,350人患上了結直腸癌,有5,242人死于結直腸癌。

  增生性息肉患者10年累積結直腸癌發病率為1.6%,無柄鋸齒狀息肉患者的發病率為2.5%,管狀腺瘤患者的發病率為2.7%,管狀絨毛狀腺瘤患者的發病率為5.1%,絨毛狀腺瘤患者的發病率為8.6%。

  與參照個體相比,任何一種結直腸息肉患者得結直腸癌的風險都有所升高。經多因素調整后,增生性息肉患者得結直腸癌的風險升高了11%,無柄鋸齒狀息肉患者得結直腸癌的風險升高了77%,管狀腺瘤患者得結直腸癌的風險升高了41%,管狀絨毛狀腺瘤患者得結直腸癌的風險升高了156%,絨毛狀腺瘤患者得結直腸癌的風險升高了282%(如表1所示)。

  對于死亡率,無柄鋸齒狀息肉患者死于結直腸癌的風險升高了74%,管狀絨毛狀腺瘤患者死于結直腸癌的風險升高了95%,絨毛狀腺瘤患者死于結直腸癌的風險高了245%,而增生性息肉和管狀腺瘤患者死于結直腸癌的風險并未發生明顯變化)。

  HBV復制機制被破譯,治愈乙肝有了新希望

  美國普林斯頓大學的科學家利用細胞鑒定出一組蛋白質,破譯了病毒生命周期中的一個關鍵問題,為治療慢性HBV感染提供了新的方向。這項研究成果于2020年3月9日發表在《自然—微生物學》(影響因子14.3)上。

  慢性乙肝病毒感染是導致肝臟疾病的常見原因,每年造成近90萬人死亡,同時也是導致肝癌的首要原因。據世界衛生組織的估計,全球目前至少有2.57億人為HBV攜帶者,在東南亞地區的疾病負擔尤為嚴重。

  清除肝細胞里的HBV之所以困難,是因為HBV與病毒的生命周期關系密切。HBV是一種非常小的包膜病毒,由DNA編碼遺傳信息。在剛進入宿主細胞時,病毒的基因組呈現一種被稱為松弛環狀DNA(rcDNA)的形式,上面有多個缺口。為了穩定地待在肝細胞的細胞核里,rcDNA會通過DNA修復轉換形態,形成一種共價閉合環狀DNA(簡稱cccDNA)的形式。

  研究人員采用了一種“非常規”的方法,利用酵母來破譯HBV的復制機制。酵母是研究細胞復制機制的最佳生物模型之一,它擁有基因操作簡單、繁殖迅速、研究工具眾多等優勢。更重要的是,人類細胞中發生的很多分子過程與酵母細胞幾乎是一樣的。此外,酵母細胞提取物可以支持HBV從rcDNA到cccDNA的轉變。

  在此基礎上,研究人員開發了一套利用酵母細胞的實驗系統,篩選了幾十個細胞修復因子,最終確定DNA滯后鏈合成中的5個核心成分是HBV cccDNA形成所必需的,包括增殖細胞核抗原、復制因子C蛋白復合物、DNA聚合酶δ、側翼核酸內切酶和DNA連接酶I。

  存在于酵母中的這5種修復因子,在人類細胞中有著基本相同的作用方式。因此,從人類細胞中純化的這5種修復因子,足以修復rcDNA;而去除這5個核心成分中的任何一個,都無法成功形成cccDNA。這意味著,針對這5個因子中的任何一個,都可以潛在地預防HBV感染。

  這一設想在感染HBV的肝細胞中得到了初步實驗驗證。針對其中一種核心成分DNA聚合酶δ,研究人員采用一種名為阿非迪霉素(aphidicolin)抑制劑的進行處理,阻止了cccDNA的形成。

  參考文獻:

  [1] de Oliveira C et al.Pancreatic triglyceride lipase mediates lipotoxic systemic inflammation,J Clin Invest.2020 Mar 9.pii:132767.doi: 10.1172/JCI132767

  [2] Mingyang Song et al.Risk of colorectal cancer incidence and mortality after polypectomy:a Swedish record-linkage study,The Lancet Gastroenterology & Hepatology (2020).DOI:10.1016/S2468-1253(20)30009-1

  [3] Wei,L,Ploss,A.Core components of DNA lagging strand synthesis machinery are essential for hepatitis B virus cccDNA formation,Nat Microbiol (2020).https://doi.org/10.1038/s41564-020-0678-0

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